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El nombre de Mairena deriva, como el de Mairena del Aljarafe, a través del árabe andalusí, de Mariana, el nombre de una villa o cortijo de época romana, formado a partir del nombre de su dueño, Marius. La segunda parte, «del Alcor», alude a la comarca de Los Alcores, la zona de lomas y cerros en la que se encuentra el municipio. Es una explicación coherente, pero no hay una documentación específica que la establezca para esta localidad.
El poblamiento de la comarca es muy antiguo. Existen yacimientos prehistóricos que demuestran la ocupación continuada de la zona desde el Paleolítico final. Más tarde, en el Neolítico, se establecieron pequeños poblados para explotar la riqueza agrícola de la vega. También se han encontrado abundantes restos del inicio de la Edad de los Metales, como grandes tumbas megalíticas y restos cerámicos de vasos campaniformes.
Los principales restos arqueológicos señalan la importancia de la comarca de Los Alcores en la Edad del Bronce, hacia 2000 años antes de Cristo, con asentamientos de cabañas que aprovechaban las fuentes naturales que manan en las laderas de Los Alcores.