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La zona pertenecía al cantón aborigen de Tedote, una de las doce demarcaciones en que se dividía La Palma en tiempos de los benahoaritas. La ciudad fue fundada por el conquistador y adelantado Alonso Fernández de Lugo el 3 de mayo de 1493, día de la Invención de la Santa Cruz en el calendario católico. La mayoría de los investigadores coincide en que se fundó con el nombre de Villa de Apurón; en una data de 1508 ya aparece mencionada como Villa de Santa Cruz y vuelve a figurar como Villa de Apurón en una sinodal de 1514-1515. Probablemente se debe a que, aunque su nombre original fuera Apurón, desde el principio se la conocía popularmente como Santa Cruz, por el día de su fundación, y este nombre acabó imponiéndose. Según otros investigadores, fue fundada como Villa de Santa Cruz y Apurón sería un modismo popular.
En una real cédula de Carlos V (1533) vuelve a ser mencionada como Villa de Santa Cruz, y en 1542 se incluye también el nombre de la isla: «Noble ciudad de Santa Cruz, isla del Señor de San Miguel de La Palma», claramente para diferenciarla de Santa Cruz de Tenerife. Después Felipe II le concedería el título de «Muy Noble y Leal».
Fue fundada en la desembocadura del riachuelo donde estaba la cueva del antiguo jefe del reino de Tedote (la actual cueva de Carías, al norte de la ciudad), y quedó a cargo, como el resto de la isla, de Juan Fernández de Lugo Señorino, sobrino del conquistador. El lugar se eligió por las características portuarias del enclave, protegido de los vientos e idóneo para que recalasen los barcos. Hay constancia de la iglesia principal, El Salvador, desde 1512. Es capital de la isla de La Palma.