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El nombre de Santa Cruz de Tenerife alude a la Santa Cruz, que da nombre a la ciudad, y a la isla en la que se encuentra. Se lo dio el conquistador de Tenerife, Alonso Fernández de Lugo, en 1494, al instalar en esta zona el real, el campamento de la conquista, el 3 de mayo, día de la Invención de la Santa Cruz, una fiesta del calendario cristiano.
Antes de la llegada de los europeos, los guanches conocían el lugar como Añazo o Añaza, que según algunos autores significaría «el lugar donde pasar la noche» o «lugar de abrigo».
La zona pertenecía al reino guanche de Anaga, uno de los nueve en que se dividía la isla. El campamento que fundó Fernández de Lugo en 1494 dio origen al núcleo que se convertiría en la ciudad.
En 1797, el almirante inglés Horacio Nelson atacó Santa Cruz de Tenerife. El 25 de julio, día de Santiago el Mayor, las tropas británicas fueron derrotadas, y por ello la villa obtuvo el título de «Muy Leal, Noble e Invicta Villa, Puerto y Plaza de Santa Cruz de Santiago de Tenerife». De ahí viene su nombre histórico, Santa Cruz de Santiago de Tenerife, que se usa muy poco en la actualidad: la forma más común y oficial es Santa Cruz de Tenerife.