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El nombre de Santa Fe está directamente ligado a su fundación, a finales del siglo XV, en el contexto de la guerra de Granada. Tiene un carácter simbólico, vinculado a la exaltación de la fe cristiana en la Reconquista, y es un nombre de creación romance, sin continuidad con denominaciones anteriores del lugar, porque la localidad fue una fundación planificada de nueva planta.
El núcleo lo establecieron en 1491 los Reyes Católicos como campamento militar estable durante el asedio final a la capital nazarí, y en origen recibió el nombre completo de Santa Fe de la Vega de Granada, como recogen las crónicas de Hernando del Pulgar. Ocupó una superficie de unas 48 hectáreas, y se levantó de nueva planta como base para las operaciones bélicas, con un plano basado en el de Briviesca, en la provincia de Burgos.
Durante siglos, la palabra Fe se escribió con tilde, según usos ortográficos antiguos. Hoy, al tratarse de un monosílabo, la forma correcta es Santa Fe, sin tilde.