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El nombre aparece escrito de varias formas desde antiguo, y hay distintas teorías sobre su origen. En el siglo XVII se documenta como Guixuelo, El Guijuelo y Guijuelo de Salvatierra. El filólogo Antonio Llorente Maldonado lo une a topónimos parecidos como herguijuela y arguijo, que aluden a parajes con muchas pedreras y peñascales calizos. Se apoya en que los vecinos de Guijuelo y de los pueblos cercanos dicen «El Guijuelo», con artículo, y en que Herguijuela de Ciudad Rodrigo aparece en la Edad Media como Elguijuela. Nieto Ballester propone, en cambio, que deriva de guijo o guija, en diminutivo: un pequeño canto rodado, y por tanto un conjunto de guijas, de donde procede también guijarro.
Los restos arqueológicos muestran población anterior a los romanos, pero el pueblo actual lo fundaron y repoblaron los reyes leoneses en la Edad Media, con el nombre de Guixuelo. Durante toda esa época perteneció al alfoz de Salvatierra, un importante bastión leonés en la defensa de la frontera frente a Castilla.