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Aunque se ha difundido que el nombre de Orihuela deriva del latino-visigodo Aurariola, «jarrón de oro», probablemente su origen sea paleohispánico, y esté relacionado con los abundantes topónimos de la península de origen incierto que empiezan por or- o ur-, como Ordesa u Orpesa.
Aunque se creyó fundada por los griegos, existen numerosos yacimientos íberos, e incluso Amílcar Barca creó una fortaleza en ella.
La denominación más antigua que se conoce es la que dieron los romanos, que mantuvieron los visigodos y se extendió a la provincia de la que Orihuela era capital, de modo que el gobernador se llamaba Comes Civitatis Aurariolam. Según otros textos, la ciudad pasó a llamarse Orcellis.
Con la conquista musulmana, la fonética del nombre se arabizó, y se mantuvo, con el acostumbrado cierre de vocales, como Uryúla. Tras la conquista cristiana y el repoblamiento por aragoneses y catalanes, la ciudad recuperó su nombre preislámico, adaptado de nuevo, y pasó a pronunciarse Oriola. Al recuperar la estructura vocálica romance, el nombre castellanizado pasó a pronunciarse Orihuela, por diptongación. De las dos denominaciones, solo Orihuela tiene rango oficial, y en valenciano se usa Oriola. El novelista Gabriel Miró la llamó Oleza en su obra literaria.