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El nombre de Plasencia procede del lema que su fundador, el rey Alfonso VIII de Castilla, dio a la ciudad en su escudo: Ut placeat Deo et hominibus, una frase latina que significa «para agradar (que plazca) a Dios y a los hombres». El nombre expresa, por tanto, el deseo de que la ciudad fuera grata a Dios y a las personas.
La actual ciudad de Plasencia no se fundó hasta 1186, aunque hay pruebas de que el territorio ya estuvo habitado en la prehistoria, pues se han hallado restos de cerámica en la cueva de Boquique.
Antes de la llegada de Alfonso VIII existía en la zona un lugar habitado, cuyo nombre exacto se desconoce, y que pudo llamarse Ambroz, Ambrosía, Ambracia o Pagus Ambracensis. El gentilicio más usado es «placentino», que deriva del latín Placentinus, y la Real Academia Española reconoce también «plasentino» y «plasenciano». También se conocen construcciones de origen árabe anteriores a la fundación de la ciudad.