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El origen del nombre de Salamanca no es claro. Los autores antiguos la llamaron de maneras distintas: Polibio y Estéfano de Bizancio la llamaban Helmantike, un nombre griego que para ellos significaba «tierra de adivinación»; Ptolomeo habla de una ciudad de los vacceos llamada Salmatica o Salmantica; Tito Livio y Plutarco escriben Hermandica, y Polieno, Salmantida o Salmatis.
Entre las teorías, algunos autores, como Justino y más tarde Rui Méndez o Murillo, atribuyeron la fundación a Teucro, hijo de Telamón, rey de Salamina, que tras la guerra de Troya habría llegado a la península ibérica y fundado una ciudad que, en recuerdo de su patria, llamó Salamatica. Otra teoría supone la existencia de un dios de los primeros pobladores, llamado Helman, cuyo nombre habría dado Helmantica.
El filólogo Martín S. Ruipérez ofrece otra interpretación: el primer elemento, sala-, sería la designación del vado de un río, y sal- y hel- no pueden derivarse lingüísticamente uno de otro. El segundo elemento, -manca, aparece también en Talamanca y Simancas, pero esa relación resulta indemostrable.
Las primeras formas conocidas del nombre, Helmantica y Salmantica, son de época prerromana y romana, y de ellas procede la forma castellana Salamanca. Ptolomeo la sitúa en el territorio de los vacceos.